Kardiológia
Dr.Simon Kornél  2003.08.09. 16:40

 
A coronaria-okklúzió thrombolyticus kezelésének patofiziológiai alapjai

A  myocardialis  infarctus  (MI) oka valamelyik  coronaria   artéria elzáródása.
Az okklúzióhoz vezető főbb mechanizmusok: az atheromatosisos plaque  ruptúrája,
thrombocyta (TCT) dugó (fehér thrombus), vasospasmus,  koagulum    (vörös  
thrombus),    esetleges   plaque-ba   törő    vérzés
(extraluminális kompresszió). Ezek az okkluzív tényezők  többnyire  mind jelen 
vannak,  részvételük  mértéke azonban  igen   különböző  lehet.  A
legjelentősebb,  legáltalánosabb elzáró mechanizmus a  (vörös)  thrombus
képződése. Ezért olyan nagy a jelentősége a thrombolyticus kezelésnek  a
coronaria-okklúzió megoldásában, illetve a MI kezelésében. Ezen  állítás
jogosságát a gyakorlat egyértelműen igazolta.
A  thrombusoldás  (thrombolysis) fiziológiai alapja   a  véralvadási rendszer  
(haemostasis)   fibrinolitikus    oldalának   aktiválása:    a plazminogénnek  
plazminná  (fibrinolizin) történo  átalakítása,  mely  a   thrombust  alkotó 
fibrint  feloldja. A  plazminogén-plazmin   átalakítás  többféle  módja  ismert.
Fiziológiásan extrinsic és intrinsic  aktiválás létezik:    elobbit    a   
foleg   endothel   eredetu,    ún.     szöveti   plazminogénaktivátor (t-PA),
utóbbit a XII. (Hageman) faktor triggereli. Ugyancsak   fiziológiás   aktivátor 
 a   vizeletbol   kivont   urokináz.
Thrombusoldás   céljából  alkalmazható  ún.   nem    fiziológiás   PA   a
sztreptokináz  (Sk),   illetve ennek származéka az  anisztrepláz   (APSAC:
Anisoylated   Plasminogen  Streptokinase Activator  Complex).  A  Sk   nem
önmagában,   hanem  annak  a  plazminogénnel   alkotott   komplexe   (Sk-
plazminogén  aktivátor   komplex) alakítja át a  plazminogént  plazminná.
További,   forgalomban lévo PA a rekombináns urokináz (ún.  single  chain
urokinase)  és  a  rekombináns  t-PA (altepláz).  A   plazminogén-plazmin
átalakulás létrejöhet a szisztémás keringésben és a thrombusban, ugyanis a
keringo plazminogén szelektíve kötodik a thrombust alkotó fibrinhez. A keringo 
plazminogén  aktiválása során felszabaduló   plazmin  nemcsak  a thrombust 
oldja, hanem a keringo alvadási faktorok egy részét  is,  így
nem  kívánt  effektushoz: a véralvadási faktorok konzumpciójához   vezet. Ezzel
ellentétben a thrombus fibrinjéhez kötött plazminogénbol keletkezo plazmin  csak
 a  thrombuson  fejti ki  litikus   hatását.  Ezért  került homloktérbe az ún.
fibrinspecifikus PA-ok keresése, illetve alkalmazása. Nem fibrinszelektív PA a
Sk és az anisztrepláz (APSAC), fibrinspecifikus PA a t-PA és pro-urokináz, s
részben az urokináz is.

A  coronaria-okklúzióban  alkalmazott thrombolyticus   kezelés  elvi céljai
A coronaria-okklúzió  megszüntetésének  ideális    követelményei   a következok:

  Az okklúzió oldásának minél gyorsabban történo elérése: az ún. rekanalizációs
  (reperfúziós) ido (a thrombolysis megkezdése és  a rekanalizáció között eltelt
  ido) lerövidítése,
  a minél teljesebb rekanalizáció megvalósítása,
  az érlumen átjárhatóságának minél hosszabb ideju fenntartása,
a myocardialis szöveti perfúzió biztosítása.

A minél gyorsabb rekanalizáció (reperfúzió) elérése

A   coronaria-okklúzió  minél  gyorsabb  oldásának   elonye  ma  már egyértelmu:
minél rövidebb a reperfúziós ido, annál nagyobb mérvu az élo myocardium  mentése
 (a  roham alatt fenyegetett  ischaemiás  területnek egyre   kisebb  hányada  
szenved  nekrózist),  annál  jobb   a    maradék balkamrafunkció, annál nagyobb
az elektromos stabilitás (annál   kevesebb az  életet veszélyezteto
ritmuszavar), mindezek eredményeképp annál jobb a rövid és hosszú távú túlélés.
Az elso 1 óra alatti (golden first hour) reperfúzió 50%-os mortalitásredukciót,
az elso 6 óra alatti 30%-os, a 6- 12   óra  alatti  reperfúzió  27%-os 
mortalitáscsökkenést   eredményez  a postinfarctusos 0-35 napos periódusban. A
12-24. óra közötti  reperfúzió mortalitáscsökkento hatása ma nem egyértelmuen
elfogadott. Amíg a  korai (6  órán  belüli) reperfúzió döntoen a fenyegetett
ischaemiás myocardium  megmentésével (nekrózisredukcióval) fejti ki az elonyös
hatását, addig a kései  reperfúzió  (6-12.  óra   között)  a  már  nekrotizált 
myocardium reperfúziójával,  az  ún. balkamra-remodeláció meggátlásával  
javítja  a rövid és hosszú távú esélyeket. A remodeláció nem kívánt
postinfarctusos jelenség,  ami  az  infarceált  s nem reperfundált   heges 
myocardiumfal elvékonyodásával, dyskinesisével, aneurysma-képzodéssel, valamint
a  nem  infarceált  terület hyperkinesisével,  kompenzatorikus
hypertrophiájával, majd  progreszszív   balkamra-dilatációval  jellemezheto.  A 
remodeláció kifejlodésének   a  túlélésre  gyakorolt  negatív   hatása  
egyértelmuen dokumentált.  A remodelációt az infarctust követo 12 (esetleg  24) 
órán belüli  reperfúzió, valamint a korán indított (postinfarctusos 1-2  nap)
ACE-gátló kezelés képes elonyösen befolyásolni. A   korai  és  kései  reperfúzió
  egyaránt  javítja  az  elektromos stabilitást,     ezáltal   csökkenti   az   
életveszélyes   ritmuszavarok fellépésének valószínuségét.  
A teljes rekanalizáció elérése
A  rendelkezésre  álló  adatok egyértelmuen a   minél  nagyobb  fokú
rekanalizáció   elonyei    mellett  szólnak.  A   kielégíto   fokú    akut  
(postinfarctusos  90 perc) rekanalizáció a reperfundált  esetek  (kezelt betegek
 maximum  85%-a) mintegy 75%-ában érheto  el.  A  többi  esetben  fennmaradó    
ún.   reziduális   sztenózis   hosszú    távon    hátrányos következményekkel 
jár: a krónikus perfúziózavar az érintett  myocardium területen  tartós,
reverzíbilis funkciócsökkenést (hibernált myocardium) okoz,   vagy    a  
szívterheléssel  járó  ismételt   ischaemiás   rohamok eredményeképp   alakul  
ki   postischaemiás,  reverzíbilis   diszfunkció (myocardium   stunning). 
Mindezek  következtében  progresszív  balkamra- dilatáció és elégtelenség jön
létre.
A reperfúzió tartós fenntartása
  A reperfúzió hosszú távú megtartását három tényezo fenyegeti:
  A  korai reokklúzió: a sikeres reperfúziót az esetek mintegy 10-15%-ában 
  követi  korai  (0-30  nap  közötti)   elzáródás,   mely          klinikailag 
  reinfarctus   képében  jelenhet  meg,  annak  minden  hátrányos  
  következményével: ritmuszavar, a bal  kamrai  funkció romlása, fokozott
  mortalitás. A klinikai tünetek súlyosságát  az idoközben   kialakuló coronaria
  collateralis keringés  jelentosen           enyhíti.
  Intermittáló   coronaria-perfúzió   és    -okklúzió:    (ciklikus
  coronariaáramlás,   oszcilláció) a primeren sikeresen  perfundált esetek 
  mintegy   harmadában jelenik meg a  postinfarctusos  elso órákban  és   nagy 
  százalékban okoz korai  reokklúziót,  illetve reinfarctust.

  Kései  reokklúzió: az eredetileg átjárható coronaria   arteria  a
  postinfarctusos  3-6  hónap  alatt  az   esetek  kb.  25-30%-ában lzáródik.  
  Klinikai    következményei  nem   tisztázottak,   az idoközben  kialakuló 
  collateralis keringés mértéke  feltehetoen fontos befolyásoló tényezo.
A myocardialis szöveti perfúzió biztosítása
A   sikeres   coronaria-rekanalizációk    mintegy   20%-ában   -   a
coronarialumen    megnyílása  ellenére  -  nem  következik    be   szöveti
reperfúzió   (ún.   no    reflow   phenomenon).   A   jelenség    oka    a
coronariarendszer  nem vizualizálható részében az ún. krocirkulációban
bekövetkezett irreverzíbilis károsodás. A    coronaria-okklúzióban    végzett  
thrombolysis   hatékonyságát befolyásoló tényezok A coronaria-okklúzió oldását,
illetve az átjárhatóság   fenntartását befolyásoló alapveto tényezok:
1. Az adott coronaria-okklúzió patofiziológiai jellemzoi,
2. Az alkalmazott thrombolyticum fajtája, dózisa, adásának módja, valamint az
ún. adjuváns terápia milyensége,
3. Az adott beteg akut (ischaemiás roham alatti) és hosszú távú   haemostasis-
és haemorrheologiai viszonyai, valamint         atheromatosis-készsége.

Az okklúzió patofiziológiai jellemzoi
Meghatározó a különbözo okkluzív mechanizmusok (TCT dugó,   spasmus, thrombus, 
stb.) részvételének aránya: annál nagyobb készséget   mutat  a  lysisre  az 
adott  coronaria-okklúzió, minél inkább  vörös  thrombus  a domináns  elzáró 
mechanizmus. Kimutatott tény, hogy minél  fiatalabb  a thrombus,  annál inkább
oldható. Az is bizonyított, hogy  minél  nagyobb felületen  érintkezik   a  PA
(illetve a plazmin)  a  thrombussal,  annál hatásosabb   a lysis, továbbá: minél
kisebb a thrombus, annál  gyorsabban várható a feloldódása.
Az alkalmazott thrombolyticus és adjuváns kezelés módjai
Ahhoz,  hogy  az  egyes  thrombolyticumok hatásosságát  megítéljük, ismernünk
kell a coronaria-okklúzió spontán oldódását jellemzo adatokat. Ezek  szerint a
postinfarctusos 90. percben az infarctussal  kapcsolatos coronaria  arteria 
spontán   megnyílásának  gyakorisága  kb.   25%,   az infarctust követo 1-2 nap
kb. 40%, a postinfarctusos 1-2 héten kb.  65%.Ugyanezen   paraméterek
Sk-kezelést (1,5 millió egység/1  óra)  követoen: kb. 50, 65, 75%, t-PA (100
mg/3 óra) után hozzávetolegesen: 75, 85, 80%. A  t-PA   ún. akcelerált adásával
(100 mg 1 óra alatt: a dózis 2/3-át  az elso   20  perc  alatt  adva)  a 
postinfarctusos  90.   percben  elérheto rekanalizációs arány eléri a 85-90%-ot.
Általában megállapítható, hogy a  thrombolysist   követo  40-90  perc   között 
várható  a  záró   thrombus   feloldódása,   a   rekanalizáció.  A  használt  
PA-ok  fobb   jellemzoit  (beleértve  a  Sk-ra   vonatkoztatott  költségeket 
is)  az  1.  táblázat   tartalmazza.

1. táblázat.
A jelenleg hozzáférhető thrombolyticumok[2]

       SztreptokinázAnisztreplázUrokinázt-PA
      Molekulasúly (dalton)4700013100031000-5500070000
      Pazma-clearence (perc)15-2550-9015-204-8
      Fibrinspecificitásminimálisminimálismérsékeltmérsékelt
      Plazminogénkötődésindirektindirekdirektdirekt
      Allergiás reakció lehetőségeigenigennemnem
      Dózis1,5 millió E30 E2 millió E100 mg
      Adagolási mód1 óra latt iv. infúzió5 perc alatt iv. infúzió1 millió e iv.
      bolus, majd
      1 millió E iv. infúzió 1 óra alatt10 mg. iv. bolus, majd 90 perc
      alatt iv. infúzióban 90 mg
      Relatív költség1334-5
          

Az  akut  MI  thrombolyticus  kezelése   a  rövid  távú  (0-35  nap) mortalitást
 az   idoablaktól (a tartós mellkasi fájdalom  kezdete  és  a
kezelés megkezdése között eltelt ido) függoen 30- (idoablak 1-12 óra) 50
(idoablak   1  órán  belül) %-kal csökkentette.  Ez  a  kedvezo   hatás  a
középtávú (1 éves) követéses vizsgálatokban változatlanul kimutatható. A
thrombolyticus  kezelés bevezetése a MI kezelésében a korábbi   10-15%-os rövid
távú mortalitást 5-10%-ra csökkentette. Ez, thrombolysissel kezelt 1000  
infarctusos  beteg  esetén  mintegy  30-cal   több  beteg  életben maradását
jelenti az infarctust követo 1-35 napos periódus alatt. A t-PA akcelerált 
adagolása  (iv.  heparinnal és   acetyl-salycilsavval  együtt alkalmazva)
további 10 beteg túlélését eredményezi. A   thrombolysis   hatásosságának 
növelése,   a  minél  ideálisabb reperfúzió (gyors, teljes és állandó
rekanalizáció) biztosítása céljából igyekeztek   a    leghatásosabb  kezelési  
formát   megtalálni.    A   PA összdózisának emelésétol további hatásfokjavulás
nem várható (Sk  esetén 1,5  millió  E, t-PA esetén 100 mg). A PA-ok
adagolásában a  nagy  kezdo sebesség  elonyös  hatása  a   t-PA esetén
dokumentált,  (lásd  t-PA  ún. akcelerált   adagolását) egyéb PA-ok esetén nem.
Az ún.  fibrinspecifikus  PA-ok   (t-PA,  pro-urokináz) adásától szintén az ún.
rekanalizációs  ido lerövidülése,  hatásosabb thrombusoldás, azaz jobb
rekanalizációs   ráták várhatók.  Megjegyzendo,  hogy  -  az akcelerált  
t-PA-adagolási  módtól
eltekintve  -  a  többi PA között nem lehetett különbséget   kimutatni  a rövid 
távú  mortalitásra gyakorolt hatásukban. A fibrinszelektív  PA-ok alkalmazásakor
a reokklúzióra való hajlam növekszik. Ezt   a  nem  kívánt hatást a t-PA és Sk
kombinált adásával is próbálták kiiktatni.        A  PA-okkal   együtt  adott
ún. adjuváns szerek:  TCT  és  thrombin- inaktivátorok   alkalmazásától  szintén
 a    thrombolysis   hatásfokának  javulása  (gyorsabb és hatásosabb
thrombusoldás), valamint a  reokklúzió valószínuségének   csökkenése  várható. 
TCT-inaktivátorok:  az    acetyl- salycilsav  (ASA,  ajánlott  dózis:  100-325  
mg/die  vagy  250-325   mg másnaponta  per os), sulfinpyrazon, dipyridamol,
thrombin-inaktivátor  a heparin,  hirudin. A heparin ajánlott dózisa: 4x1,5 ml 
(4x7500  E)  sc. Natrium-heparin   vagy  2x12500- 15000 E sc.  Calcium-heparin 
(vagy  más alacsony  molekulasúlyú  heparin) vagy 1000  E/óra  Natrium-heparin  
iv.infúzióban. Az ASA-t a thrombolysist megelozoen intravénásan (250-500 mg
Aspisol)  vagy  per  os  gyorsan felszívódó rágótabletta   formájában,  a
heparint   a   thrombolysis  alatt   ajánlják   eloször   alkalmazni.   A
thrombolysist közvetlenül megelozoen alkalmazott iv. bolus heparin (5000 E)  nem
  általánosan  elfogadott gyakorlat, bár  egyre  több  adat   szól elonyös 
hatása  mellett.  A  heparinhatás   monitorozására  a  parciális 
thromboplasztinido  mérése a megfelelo módszer (a normál  érték 
másfél-kétszeresét  kell elérni). A heparinkezelés idotartama  általában 
48-96órára  terjed. A heparinkezelést átfedo tartós antikoagulálás
(kumarin-,warfarinkezelés)  ma nem általánosan gyakorolt, kötelezo  azonban  ha 
a tartós   antikoagulálás egyéb indikációi (pitvarfibrillációs  arrhythmia,
kiterjedt   mellsofali  infarctus,  aneurysma,  rossz   balkamra-funkció, 
szignifikáns reziduális sztenózis, fali thrombus léte) fennállnak. Egyre több  
adat  szól  a  per  os   antikoagulálás  mellett  a  MI  szekunder
prevencióját illetoen.Az  ASA elonyös adjuváns hatása egyértelmuen bizonyított:
csökkenti a reinfarctusok (reokklúziók) gyakoriságát,javítja a rövid és
középtávú túlélést.  A  heparin  ilyen értelmu kedvezo   hatása  kevésbé 
meggyozo, inkább csak a reokklúzióra   gyakorolt preventív effektusa
dokumentált. A heparin  adjuváns   hatásának  objektív  megítélését  nehezíti, 
hogy    a dokumentált  prospektív vizsgálatokban a heparint PA-t követoen  
kezdték adni,  a heparinhatást nem monitorozták, a heparinadás csak 48-72  
órára   korlátozódott. Ugyanezen okok miatt a sc. és iv. adagolási módok elonyei
és hátrányai sem egyértelmuek.Általános   elvként    kiemelendo,  hogy  az  
adjuváns   szerek    a  thrombolysis  hatásfokát  javítják,  a   reokklúziók 
számát  csökkentik, ugyanakkor  a   thrombolysissel járó vérzések gyakoriságát
növelik  (lásd   késobb). A    thrombolyticus,    valamint    adjuváns   kezelés
   gyakorlati kivitelezésének sémáját az 1. ábra mutatja be.

Az individuális haemostasis, haemorrheologiai viszonyok jelentosége

Jól  dokumentált,  hogy a coronaria-okklúzió akut oldódásában  igen nagy 
szerepet  játszik - a thrombolyticus kezelés mellett  -  az   adott
egyén  aktuális  haemostasis állapota: elsosorban a pillanatnyi   endogén
fibrinolyticus   aktivitása.  Hasonló  értelemben    a   korai   okklúzió
létrejöttében vagy elmaradásában dönto szerepet játszik az  individuális TCT- 
és   hemokoagulációs aktivitás. A hosszú távú coronariaátjárhatóság alakulásában
a haemostasis tényezokön kívül jelentos a szerepe az  egyén atheromatosis
hajlamának. A  coronaria-okklúzióban végzett thrombolyticus kezelés nem  kívánt
hatásai
A  thrombolyticus  kezelés kívánt hatásával (a thrombus  oldásával) együtt 
járhatnak  bizonyos nem kívánt effektusok: hypotonia,  allergia,
vérzés,  reokklúzió, lesodródási jelenség, reperfúziós ártalom, valamint az   
ún.  korai  kockázat.  E  mellékhatások  egy   része  (vérzékenység, lesodródási
 fenomenon, reokklúzió, reperfúziós ártalom)  annál  nagyobb valószínuséggel   
következik  be,  minél   hatásosabb   a    thrombolysis arteficiális aktiválása.

Hypotonia: Elsosorban az antigén természetu (nem természetes) PA-ok (Sk, APSAC)
alkalmazásakor fordul elo. A hyptonia eloidézésében szerepet   játszhat maga a
MI, az alkalmazásra kerülo nitroglycerin, béta-blokkoló, lidocain is.
Allergia:  Kizárólag a nem természetes PA-ok adásakor   jelentkezik.Iv. 
glukokortikoid  (100 mg Di-Adreson) adása a Sk elott   csökkenti  az allergiás 
jelenség valószínuségét. A szisztémás allergiás manifesztáció leggyakoribb
megjelenési formája a deréktáji fájdalom, tenzióesés,  láz, legsúlyosabb 
manifesztációja az anaphylaxiás sokk. A Sk ismételt  adása (különösen 8-10 nap
után) növeli az allergiás reakció valószínuségét. Az allergizálódásnak nemcsak
az okozott adverz effektusok   miatt,  hanem  a kívánt  terápiás  hatás  
(thrombolysis)  gyengítése  okán  is  komoly  a jelentosége.
Vérzések: A vérzékenységi hajlam oka az, hogy a   mikrotraumák (vagy az  ún.
locus minoris resistentiae) helyén jelenlévo thrombusokat éppúgy feloldja  az 
aktivált  fibrinolysis mint  a   "célbavett"  thrombust.  E tekintetben  nincs  
különbség a fibrinszelektív és nem  szelektív  PA-ok között.
A vérzéshajlam legféltebb manifesztációja az intracranialis vérzés.Az   ASA  
adjuváns  alkalmazása  nem   fokozta  az  agyi   haemorrhagiás szövodmények  
gyakoriságát. Ezzel szemben az ASA és a  heparin  együttes alkalmazása  a
thrombolysis során jelentosen növelte a transzfúzióigényt (haematoma 
gyakorisága), valamint a vérzéses agyi komplikációk  számát. Az  akcelerált 
t-PA  és iv. heparin együttes adása  1000   kezelt  beteg esetén 1
intracranialis vérzéssel növelte az incidenciát. Intracranialis   vagy   életet 
veszélyezteto    vérzés   esetén   a thrombolysis     azonnali    felfüggesztése
  válhat     szükségessé.    A thrombolyticum  és   adjuváns szerek megvonása
mellett  a  fibrinolyticus aktivitást   csökkento proteázgátlók adása ajánlott.
PAMBA,  dózisa:  100 mg/óra   iv.,   maximális   összdózis:  400   mg,  
epsilonaminocapronsav (Acepramin), dózisa 5 g/min iv., aprotinin (Gordox),
dózisa: 0,5  millió E  iv.  bolus, majd 0,2 millió E/óra, maximális  összdózis 1
 millió  E, tranexam-sav, dózisa: 0,5-1,0 g iv. bolus, maximum 3-szor 
ismételve.  A véralvadási  faktorok   konzumpciója esetén ezek  akut  pótlása 
(frissen fagyasztott plazma adása, dózisa: 10 ml/testsúly kg) lehet szükséges.  
    Általánosságban kiemelendo, hogy a thrombolyticus éra elott  a  MI-hoz 
társuló  agyi  katasztrófák (stroke) gyakorisága kb.  2,5%-ra  volt
teheto. A ma alkalmazott thrombolyticus rezsimek mellett ugyanez a  szám
0,3-0,6%-ra   csökkent. Magyarázata az, hogy a thrombolysis  és  adjuváns
kezelés   ugyan  növeli  a  haemorrhagiás agyi  katasztrófák   számát,  de
egyértelmuen  csökkenti  az embóliás és thrombosis  mechanizmusú  stroke
gyakoriságát, és e három komponens közül az utóbbi ketto a  meghatározó.
Megjegyzendo, hogy a thrombolyticus kezelés során a mélyvénás thrombosis és a
tüdoembólia gyakorisága csökken.
Reokklúzió: A rekanalizált coronaria újraelzáródási hajlamának  oka az,   hogy 
a  mesterségesen  (exogen   PA-val)  aktivált  fibrinolyticus
rendszer  kötelezo  módon  ellenregulációt vált  ki:  azaz   aktiválja  a
haemostasis  rendszer másik oldalát, a hemokoagulációs   rendszert.  Ezen
szekunder  hiperkoagulabilitás  (ún.   prokoaguláns  effektus)   egyrészt
késlelteti  a hatásos thrombolysis érvényesülését, másrészt  permanensen
gyengíti a thrombolyticus hatást, végül a thrombolysis felfüggesztésekor paradox
rebound fenomenon: rethrombosis (reokklúzió) jelenhet meg. E nem kívánt effektus
elmaradása a hemokoagulációs rendszert triggerelo TCT és thrombin   
közömbösítésétol,  az  ún.  TCT-  és    thrombin-inaktivátorok alkalmazásától
várható.
Lesodródási (breakaway) jelenség: Szinte minden esetben kimutatható a  sikeres 
thrombolysis  során  a  feloldódott   thrombusrészletek,  TCT aggregátumok 
okozta  mikroembolizáció a   szóbanforgó  artéria  ellátási területén. 
Tudnivaló, hogy a thrombolysis során nemcsak  a  océlbavettö thrombus
(coronariathrombus), hanem az egyéb helyeken jelenlevo  (tágult szívüregekben,
az aorta sclerotikus plaque-jain ülo), klinikai tüneteket nem okozó thrombusok
is feloldódhatnak és embolizációt okozhatnak.Reperfúziós ártalom: Létrejöttét a
szívizomsejtek reperfúzió  alatt elszenvedett  oxigénszabadgyök- és
kalciumterhelésével   magyarázzák.  Az alábbi klinikai megjelenési formáit
ismerjük:

  Akcelerált   nekrózis:   A   már    irreverzíbilisen   károsodott (nekrotikus)
  myocardium reperfúziójakor ún. wash out  phenomenon           jön  létre: a
  szívizomspecifikus enzimek szérumszintje hirtelen, meredeken   emelkedik,   
  magas  szintet   ér   el   és    gyorsan
  normalizálódik.  A  jelenség  klinikai  detektálására    ajánlott egyik
  módszer a 12 órán belüli CK-MB csúcs dokumentálása.
  Intramurális    vérzések   megjelenése:    A    már    nekrotikus 
  szívizomzatban   már  a vaszkuláris rendszer  is  elhalt,  így  a   reperfúzió
  következtében intramurális vérzések jelenhetnek  meg, melyek   a  kamrafal
  mechanikus teherbíró képességét rövid  távon csökkenthetik (ruptúraveszély).
  Reperfúziós  arrhythmiák:  Jól  dokumentált   jelenség,   bár   a  reperfúzió 
    detektálására   nem   igazán   szenzitív    eljárás.  Leggyakoribb    
  klinikai     megjelenési    formái:      gyorsult  idioventricularis  ritmus,
  ventricularis   extrasystolia,  kamrai          tachycardia.  Gyakran  komoly
  nehézséget okozhat  az  ischaemiás eredetu ritmuszavaroktól való elkülönítése.

  Myocardium-stunning:   A   reverzíbilis   myocardium-károsodással  járó 
  ischaemia  és  az azt követo reperfúzió  által  együttesen okozott  ún.  
  postischaemiás regionális bal kamrai funkciózavart (elsosorban  mechanikus  
  funkciózavart:  hypo-akinesist)  értjük           rajta. A myocardium-stunning
  okozta diszfunkció fokozatosan,  1-3 hét alatt normalizálódik.
  Reperfúzió   okozta  myocardium-nekrózis:  Az   ischaemia   miatt  súlyosan, 
  de még reverzíbilisen károsodott myocardium-sejtek  a   reperfúzió   okozta   
  károsodás   következtében   kerülnek     az irreverzíbilis  ártalom 
  (nekrózis)  állapotába.   A  reperfúziós ártalom  kiváltotta  sejthalál létét
  nem   mindenki  fogadja  el. Amennyiben létezik is, a myocardium számára a
  reperfúzió  okozta elony klinikailag sokkal jelentosebb és általánosabb
  jelenség.
Korai   kockázat   (early  hazard   phenomenon):  A   thrombolyticus kezelésben 
  részesültek  elso  nap  alatti  halálozása    meghaladja   a
kontrollcsoport értékét. A túlélés a további periódusban (már a 2.  napon is)  a
 thrombolyticus csoport javára mutat egyértelmu elonyt. A   "korai kockázat"  
klinikai   megjelenése:    befolyásolhatatlan   bal    kamrai funkciózavar,
elektromechanikus disszociáció, kamrafal-ruptúra. A okorai kockázatö  
valószínusége  annál nagyobb,  minél  hosszabb  az   idoablak. Feltételezett  
mechanizmusa:  elsosorban  az   igen  súlyos   ischaemiás ártalmat  követo  
reperfúziós károsodás járulékos hatására  gyanakodnak. Mások   felvetik  a 
prokoaguláns  effektus  által  eloidézett   okklúzió- komplettálás lehetoségét.
A thrombolyticus kezelés indikációja coronaria-okklúzióban
A  thrombolysis indikációja MI fennállása esetén egyértelmu:  minél koraibb a
thrombolysis, annál nagyobb  a várható nyereség. Amennyiben az idoablak  nem 
haladja  meg  a  12 órát, a  thrombolysis  szignifikánsan javítja  a  túlélést, 
 a maradék balkamra-funkciót.  12-24  óra  közötti idoablak esetén ezek az
elonyök ma nem tekinthetok bizonyítottnak. Mi  az a legkisebb idoablak, amikor a
thrombolysis már indikált? Az irodalom  a   thrombolysis-indikáció  sine  qua 
non-jának  az   infarctus meglétét  tekinti. Ennek ágy melletti, gyors
megítélése azonban  sokszor lehetetlen.  Gyakorlatban  az  alábbi   feltételek 
esetén   indikált   a thrombolyticus kezelés:
  típusos  anginás  fájdalom,  melynek  tartama   meghaladja  a  30 percet,
  0,1  mV-ot  meghaladó  ST-szakasz-eleváció  az   inferior  falat, illetve  0,2
  mV-t meghaladó ST-szakasz-eleváció a superior  vagy   anterior   falat  
  reprezentáló    legalább   két,   összetartozó elvezetésben.
  Elméletileg  a thromblysis indikációja valójában nem   az  infarctus létéhez 
  kötodik,  hanem  a   perfúziókiesést  okozó  okklúzió  tényéhez.
  Amennyiben  kisebb  kockázatú beavatkozás (per os és iv.  nitroglycerin,
  kalciumcsatorna-blokkolók, béta-blokkolók adása),  a   tenzió,  a  pulzus
  normalizálása után az ST-szakasz elevációja és az angina nem szunik meg, akkor
  a thrombolysis indikált.  Ha   más   módon  meg  nem  oldható 
  coronaria-okklúzió  képezi    a thrombolysis  indikációját,  felvetodik a
  kérdés:   milyen  ágy  melletti módszer alkalmas a coronaria-okklúzió
  megállapítására? Egyértelmu,   hogy  korlátozott   hozzáférhetoségük   és  
  technikai igényességük   miatt a coronarographia, a perfúziós izotóp módszerek
   nem jöhetnek    szóba.  A  12  elvezetéses  EKG  hagyományos   módon  
  történo kivitelezésével  (rövid  tartamú   regisztrátum)  a  szenzitivitás  
  igen korlátozott:   40-60%.  Ennek oka az, hogy az  igazi  hátsó  falon  
  zajló ischaemiás   jelenségek   ún.    reciprok-elváltozások   (az  
  ST-szakasz depressziója)   formájában  jelennek meg a  mellso  falon, 
  másrészrol   a nagyon  rövid  idotartamú  EKG-felvétel  nem   reprezentatív 
  mintavétel.  Utóbbi  jelentoségét az adja, hogy a tartós coronaria-okklúziót 
  csaknem mindig  megelozi az intermittáló coronaria-okklúziók periódusa, ahol 
  az érelzáródások gyakorisága és tartama csak az ido múlásával fokozódik. A
  coronaria arteria átjárhatóságának ágy melletti nyomonkövetésében egyre 
  inkább az EKG-val történo folyamatos ST-szakasz monitorozás kerül a 
  homloktérbe. A coronaria-okklúziót jelzi az ST-szakasz elevációja,  a
  reperfúziót   pedig   az   ST-szakasz  normalizálódása.   Az   ST-szakasz   
  változások  pár  másodperces  késéssel jelzik  a   coronaria-átjárhatóság
  javulását vagy romlását. A módszer szenzitivitása és specificitása -  ha
  megfelelo  helyen  van  az  elektróda és  megfelelo  idoben  történik  a
  regisztrálás - igen magas. Az eljárás érzékenysége jelentosen  növelheto az
  ún. hátsó mellkasi (V 7-8-9) elvezetések alkalmazásával. Az  ST-szakasz 
  folyamatos monitorozásától   várható  egyrészrol  az indikációt   képezo   
  EKG-feltételek  gyakoribb  teljesülése,   azaz    a thrombolysis   gyakoribb  
  indikálása    coronaria-okklúzióban,   MI-ben. Másrészrol  az   ST-szakasz 
  folyamatos  monitorozása  lehetoséget  ad  a
  terápiás intervenció (thrombolysis) hatásosságának a lemérésére: ezáltal
  alapját  képezheti a beavatkozás felfüggesztésének (reperfúzió   esetén), vagy
   - épp ellenkezoleg - amennyiben a thrombolysis nem szünteti meg  a
  coronaria-okklúziót 90 perc alatt, egyéb rekanalizációs eljárások (PTCA,
  bypass) akut szükségességére irányíthatja a figyelmet. Instabil  angina  
  pectoris önmagában - heveny ischaemiás  szindróma nélkül  -   nem  képezi  a
  thrombolyticus kezelés indikációját.  Instabil anginában ma az ASA és a
  heparin a legpreferáltabb kezelés.

A coronaria-okklúzióban végzett thrombolysis kontraindikációi
Abszolút kontraindikációk:
  Aktív gastrointestinalis vérzés
  Aortadisszekció gyanúja
  Elhúzódó, mellkasi sérüléssel járó resuscitatio
  Friss koponyasérülés, ismert agyi neoplasma
  Haemorrhagiával járó diabeteses retinopathia vagy egyéb haemorrhagiás
  szemészeti állapot
  Terhesség
  Az anamnézisben vérzés okozta cerebrovaszkuláris kórfolyamat
Relatív kontraindikációk:
  Olyan trauma vagy sebészeti beavatkozás, amely 4 héten belül történt
  Az anamnézisben súlyos hypertonia
  Aktív pepticus ulcus
  Az anamnézisben cerebrovaszkuláris történés
  Vérzékenység
  Egyéb, súlyos társbetegségek
  Megelozo allergiás reakció valamelyik thrombolyticus szerre, korábbi Sk- vagy
  APSAC-kezelés (különösen 6-9 hónapon belül). Ezekben az esetekben az újabb
  thrombolysis t-PA-val vagy urokinázzal végezheto.
  Az aktuális vérnyomás > 200/120 Hgmm
A  kontraindikációk  mérlegelésénél általános szabály,  hogy  minél kisebb  az 
idoablak,  annál súlyosabb szövodmény is  vállalható,  minél nagyobb  az 
idoablak, annál kisebb súlyú kontraindikációt is mérlegelni kell.  Ennek oka az,
hogy a thrombolysistol várható nyereség az idoablak növekedésével   egyre   
csökken.  Ugyanezen   ok   miatt   az    idoablak növekedésével   a   kezelés   
idobeli   halasztásának   várható     káros következménye  egyre  kisebb,  ezért
  egyre  kevésbé  indokolt  a  gyors rekanalizációhoz vezeto, költséges PA-ok
(t-PA, APSAC) alkalmazása.
A   coronaria-okklúzióban  alkalmazott   thrombolysis  korlátai   és
perspektívái
A  thrombolysisnek  jelentos korlátai  vannak.   A  ma  hozzáférheto
leghatásosabb  thrombolyticumokkal   szemben  is  rezisztens  az   esetek
mintegy   10-15%-a.  Ennek oka valószínuen az adott okklúzióban  szerepet játszó
 ún. nem thrombus mechanizmusok (elsosorban TCT-dugó) részvétele, amelyek  a 
thrombolysissel szemben rezisztensek, másrészrol az  endogén fibrinolyticus 
rendszer  nem  kello  spontán  aktivitása.   A  "sikeres" reperfúzió  biológiai
hatásfokát tovább csökkenti a  rekanalizációk  egy részének  (20-25%) inkomplett
volta, a tartós okklúzió oldódását  követo intermittáló  okklúzió  (kb.   33%),
a reokklúzió  (10-15%),  valamint  a szöveti reperfúzió hiánya coronaria
rekanalizáció ellenére (kb. 20%). Ez azt  jelenti, hogy a ma alkalmazott
leghatásosabb thrombolyticus módszer is csak az esetek mintegy 25%-ában vezet
ideális reperfúzióhoz. Melyek  a  továbblépés  lehetoségei?   Remélheto 
elorelépés  a  még hatásosabb    thrombolyticumok   (vampir  t-PA,  
staphylokinase),    TCT-  inaktivátorok   (GP   IIb   IIIa   inhibitorok, 
bizonyos   kígyómérgek), thrombininaktivátorok (hirudin, hirulog), valamint az
ún. rt-PA mutánsok eloállítása   (bizonyos    peptidláncok   lehasításával)    a
    molekula   féléletidejének és hatástartamának növelését célozza, ami a
kényelmetlen infúziós  kezelés  iv.   bolussal  történo  helyettesítését 
eredményezi.
Ugyancsak  a  fibrinspecificitás  növelését,   a  clearance  csökkentését
igyekeznek  elérni  az   ún. chimera PA-ok (egyéb  PA-okból  szintetizált hibrid
polipeptidek) segítségével. A ma hozzáférheto thrombolysis hatásfokának jelentos
növelése lenne remélheto  az idoablak csökkentésétol. Ennek megvalósítása  beteg
 -   és egészségügyi   személyzet  -  edukációs   kérdés.  Az  idoablak  
további rövidítése  (az ún. prehospitális thrombolysis alkalmazása, a hospitális
ún.  "ajtó-tu   ido" minimalizálása) a legújabb tanulmányok (MITI,  EMIP, GREAT,
   REPAIR)  eredményei  alapján  a  rövid  távú   túlélési   adatok egyértelmu
javulását ígérik. A   thrombolysis  korlátozott hatásosságának  ismerete 
felveti   más ismert,  de  nem  kello mértékben hozzáférheto rekanalizációs 
módszerek (primer  PTCA)  kiterjesztésének, illetve egyéb, ma  még 
experimentális stádiumban lévo reperfúziós eljárások (növekedési faktorokkal 
stimulált angiogenezis) alkalmazásának szükségességét.
IRODALOM
  Ambrose  J,  Ardissino D, Specchia G: A symposium: Unresolved  issues in
  thrombolysis. Am J Cardiol. 1993; 72 (Suppl): 1G-175G.
  Anderson   HV,   Willerson  JT:   Thrombolysis  in  acute   myocardial
  infarction. N Engl J Med. 1993; 329: 703-709.
  Anonymus:  Thrombus  and unstable angina. Lancet.   1993;  342:  1151- 1155.
  Braunwald  E:  Optimizing thrombolytic therapy  of   acute  myocardial
  infarction, thrombolytic therapy. Circulation. 1990; 82:1510-1513.
  EMERAS Collaborative Group: Randomised trial of late thrombolysis   in
  patients  with  suspected acute myocardial infarction. Lancet.   1993; 342:
  767-772.
  GISSI-1:  Effectiveness  of  intravenous   thrombolytic  treatment  in  acute
  myocardial infarction. Lancet. 1986; i: 397-401.
  GISSI-2:  Long-term  effects  of intravenous   thrombolysis  in  acute
  myocardial  infarction:  final report of  the  GISSI  study.  Lancet.     
  1987; ii: 871-874.
  GUSTO  Study Group: An international randomized trial comparing   four 
  thrombolytic  strategies for acute myocardial infarction.  N   Engl  J Med.
  1993; 329: 673-682.
  GUSTO  Study  Group:  The  effects of tissue   plasminogen  activator,
  streptokinase,  or  both  on   coronary-artery  patency,   ventricular 
  function, and survival after acute myocardial infarction.  N  Engl  J Med.
  1993; 329: 1615-1622.
  ISIS-2    (Second   International    Study   of   Infarct    Survival)
  Collaborative  Group: Randomized trial of intravenous  streptokinase,     
  oral  aspirin,  both or neither among 17187 cases of suspected  acute
  myocardial infarction: ISIS-2. Lancet. 1988; ii: 349-360.
  ISIS-3  Study  Group:  A randomized comparison   of  streptokinase  vs tissue 
  plasminogen  activator vs anistreplase and  of  aspirin  plus heparin  vs 
  aspirin   alone  among 41299  cases  of  suspected  acute myocardial
  infarction. Lancet. 1992; 339: 754-771.
  Karlson   BW,  Herlitz  J,  Edvardsson   N  et  al:  Eligibility   for
  intravenous   thrombolysis in suspected acute  myocardial  infarction.     
  Circulation. 1990; 82: 1140-1145.
  LATE  Study  Group: Late Assessment of Thrombolytic   Efficacy  (LATE) study 
  with  alteplase  6-24 hours after onset   of  acute  myocardial infarction.
  Lancet. 1993; 342: 759-766.
  Lincoff  MA,  Topol EJ: Illusion of reperfusion. Does anyone  achieve optimal 
  reperfusion during acute myocardial infarction? Circulation. 1993; 88:
  1361-1374.
  Mueller  HS:  Ischemic heart disease. Current opinion in   Cardiology.1991; 7:
  485-601.
  Ohman  EM,  Sigmon  NK, Califf MR: Is diagnostic certainty  essential for  the
  use of thrombolytic therapy during myocardial infarction  in the 1990's?
  Circulation. 1990; 82: 1073-1075.
  Rogers  WJ:  Ischemic heart disease. Current opinion   in  Cardiology. 1992;
  7: 537-641.
  Rogers  WJ:  Ischemic heart disease. Current opinion   in  Cardiology.1993; 6:
  553-652.
  Tiefenbrunn   AJ,   Sobel  BE:  Timing   of  coronary  recanalization.
  Circulation. 1992; 85: 2311-2315.
  TIMI   III.A.   Study  Group:  The   effects  of  tissue   plasminogen
  activator,    streptokinase,  or  both  on  coronary-artery    patency,  
  ventricular   function,   and    survival   after   acute   myocardial
  infarction. N Engl J Med. 1993; 329: 1615-1622.
  van  der Werf F, Arnold AER: Intravenous tissue plasminogen activator and 
  size  of  infarct, left ventricular function,  and   survival  in    acute
  myocardial infarction. Br Med J. 1988; 297: 1374-1377.
  Yusuf S, Sleight P, Held P, McMahon S: Routine medical management   of acute
  myocardial infarction. Circulation. 1990; 82: (Suppl. II)  117- 134.

                                                            Összeállította:
                                                           Dr. Simon Kornél

A szerzo kiegészíto megjegyzései
Az ido múlásával új ismeretek halmozódnak fel, ezzel összhangban az ajánlások 
is  módosulnak.  Ennek szellemében   az  alábbi  kiegészítések megfontolását
javaslom:
Lidocain  profilaxis AMI-ben: a lidocain profilaktikus  alkalmazása ugyan
jelentosen csökkenti a kamrai ritmuszavarok fellépését, ugyanakkor kifejezetten 
fokozza  az  atrioventricularis   vezetési  zavarok  és   a következményes 
hypodynam   tünetek  prevalenciáját.  Ezért  a   lidocain profilaxist  ma nem
tartják indokoltnak. Az elmondottak  nem  érintik   a lidocain    AMI-ben   
történo    alkalmazhatóságát   manifeszt    kamrai ritmuszavarok esetén.
Az  AMI ellátásában a phenylalkilamin (verapamil) és benzothiazepin (diltiazem) 
 típusú   kalciumcsatorna-blokkolók  alkalmazását   illetoen   eltéroek  a 
vélemények. Dihydropyridin (nifedipin) adását  az   irodalom egyértelmuen
ellenzi. Az  ASA  alternatívája  ma elsosorban a Ticlopidin  (Ticlid,  2x250
mg/nap).
Típusos  klinikai kép és friss keletu bal Tawara-szárblokk együttes elofordulása
- a kisebb kockázati intervenciók hatástalansága esetén - a  thrombolysis
indikációját képezi.