LAM 2000;10 (10): 754-763.

Érkezett: 2000. április 22.
Elfogadva: 2000. augusztus 2. 

A tanulmány a szívizom-hypertrophia és a következményes szívelégtelenség kialakulásának legfontosabb molekuláris mechanizmusait foglalja össze. A folyamatok ismerete számos esetben lehetőséget nyújt farmakoterápiás beavatkozásokra is.

Elsőként a három alegységből álló G-proteineket és az ezekhez kapcsolt intracelluláris szabályozórendszereket ismertetik, különös tekintettel a transzgenikus állatmodellekben megismert folyamatokra. E területen a szívizom-hypertrophia befolyásolására olyan klinikailag hatékony szerek vannak, mint az ACE-gátlók, az angiotenzinreceptor-antagonisták, valamint az alfa- és béta-adrenerg-receptor-bénítók. A patomechanizmus szempontjából kiemelkedő jelentőségűek a mitogén aktiválta proteinkinázok, amelyek a hypertrophiás kaszkád későbbi szakaszában szerepelnek. Figyelemre méltó vizsgálatok folynak a lipidoldékony statinok (a Ras-farnezilálás indirekt gátlószerei) esetleges terápiás alkalmazhatóságával kapcsolatban.

A szívizom-hypertrophia és a szívelégtelenség létrejöttében alapvető az intracelluláris kalcium-homeosztázis megváltozása. A cikk harmadik részében a kalcium- és kalmodulinfüggő proteinfoszfatáznak, a calcineurinnak a szerepét vizsgálják ebben a folyamatsorban. A cyclosporin A vagy a tacrolimus (calcineurininhibitorok) adása nem javasolható a szívizom-hypertrophia minden formájában, de egyes esetekben mégis hatásosnak bizonyulhat.

A szívelégtelenség végállapotában az egyik legsúlyosabb, ma még megoldatlan problémát a repolarizációs zavarok okozta kamrai ritmuszavarok kialakulása jelenti. Ennek egyes mechanizmusait is bemutatják, kiemelve a nátrium-kalcium cseretranszporter gátlását mint a jövőbeli ígéretes terápiás lehetőségek egyikét.

hypertrophia, szívelégtelenség, angiotenzin, béta-receptor-blokkoló, statinok, calcineurin, cyclosporin A, ritmuszavar

A szívizom terhelésre adott alapvető adaptív válaszreakciója a terminálisan differenciált szívizomsejt tömegének növekedése, a hypertrophia kialakulása. Jelenlegi tudásunk szerint a kiváltó folyamat (hypertonia, szívizomelhalás, szívbillentyűhiba, endokrin zavarok vagy akár sarcomerfehérje-mutációk) jellegétől függetlenül olyan molekuláris kaszkádmechanizmusok indulnak be, amelyeknek végső közös eredménye a megnövekedett fehérjeszintézis és a következményes, szövettanilag is kimutatható hypertrophia, amely a remodeling néven is ismert folyamatok egyik alapvető megjelenési formája. A hypertrophia jelensége a fokozott igénybevételre adott racionális válasznak tűnik: a megnövekedett izomtömeg időlegesen biztosítja a szív fokozott munkavégző képességét, ám a tartósan fennálló hypertrophiás folyamat eredményeként diasztolés funkciózavar, cardiomyopathia, szívelégtelenség és hirtelen halál következhet be. Így a szívizom-hypertrophia a jövőbeli morbiditás és mortalitás egyik legfontosabb előjele. Az elmúlt néhány év során óriási előrelépés ment végbe annak megértésében, hogy mely intracelluláris jelátviteli rendszerek aktiválják és tartják fenn a hypertrophiás programot. Ezeknek a folyamatoknak a részleteit megismerve a szívelégtelenség és következményeinek hatékonyabb kezelésére nyílhat mód. Az összefoglaló célja a hypertrophiához vezető legfontosabb molekuláris mechanizmusok ismertetése és az egyes, klinikailag alkalmazott terápiás beavatkozások vagy felmerülő lehetőségek megvilágítása (1. táblázat).
 

1. táblázat. A cikkben használt legfontosabb rövidítések és akronímák rövid magyarázata

A heterotrimer G-proteinek

A kísérletes eredmények és a klinikai megfigyelések szerint a hypertrophiás program fenntartásáért a terhelés alatt álló szívizmon belüli parakrin-autokrin mechanizmusok felelősek. Ezek között alapvetőek a 7-transzmembrán hélixreceptorok által fenntartott jelátviteli folyamatok. A 7-transzmembrán hélixreceptor-család tagjai arról kapták a nevüket, hogy polipeptidláncuk összesen hét alfa-helicalis szegmensben szeli át a plazmamembránt. A receptorok által vezérelt folyamatok közös ismérve, hogy a receptor-ligand kötődést követően egy heterotrimer (alfa, béta, gamma) szerkezetű, intracellulárisan elhelyezkedő GTP-kötő fehérje aktiválódik, majd alegységeire disszociál, és az alegységek indítják be a további kaszkádlépéseket. A heterotrimer G-fehérjéknek igen sok szerkezetileg és működésben eltérő típusa létezik; alfa-alegységük fő hatása alapján szokás őket osztályozni [például G_s: adenil-ciklázt stimuláló G-fehérje, G_i: adenil-ciklázt gátló (inhibitor) G-fehérje, G_q: foszfolipáz C-t aktiváló G-fehérje stb.] A szív sejtjeinek sejtfelszíni receptorai a G-fehérjéken keresztül szabályozzák a szívritmust, a szívizom kontraktilitását és a szívizomsejtek méretét is. A szívizom-hypertrophiában szerepet játszó csoportba tartoznak a béta₁- és alfa₁-adrenerg receptorok, az angiotenzin 1- (AT₁-) receptor (amelyen az angiotenzin II hat), valamint az endothelin (ET) és a prosztaglandin F_2alfa receptorai. A szívizom-hypertrophia szempontjából mindegyik említett receptor gátlása előnyös hatású, kísérletesen és klinikailag egyaránt. Az utóbbi négy receptor a G_q, míg a béta₁-adrenerg receptor a G_s GTP-kötő fehérjét képes aktiválni. A G_s az adenil-cikláz aktiválásán keresztül, a cAMP-termelést fokozva, a cAMP-függő proteinkinázt stimulálja, és ezáltal éri el célmolekuláit. A G_q-fehérje esetében a kaszkád első lépése a foszfolipáz C (PLC) aktiválása, majd az inozitol-triszfoszfát és a diacil-glicerin mint másodlagos hírvivők termelése, végül a proteinkináz C (PKC) aktiválása a cél. A hypertrophiához vezető végső közös utat mindkét esetben a mitogén aktiválta proteinkinázok (MAPK) hatása alkotja (1. ábra). A hypertrophiás válasz lényege, hogy a myocyta mérete megnő, a sarcomer reorganizálódik, és fetális gének expresszálódnak.
 

1. ábra. Hypertrophiás szignálok transzdukciós modellje a szívizomsejtben. Az áttekintő ábrán a legfontosabb, hypertrophiához vezető jelátviteli mechanizmusok láthatóak, különös tekintettel a heterotrimer G-proteinek szerepére a folyamatsorok aktivációjában.  bAR: b-adrenerg receptorok, AT-IIR: angiotenzin II receptorai, a1-AR: a1-adrenerg receptor, ET-1R: endothelin-1 receptorai, AC: adenilcikláz, PLC: foszfolipáz C, bARK: b-adrenerg-receptor-kináz, DAG: diacil-glicerol, L-VDCC: L típusú feszültségfüggő Ca2+-csatorna, MAPK: mitogén aktiválta proteinkináz, PKC: proteinkináz C, PKA: proteinkináz A, CREB: cAMP-válasz régióhoz kötődő fehérje

A fenti G-proteineken keresztül működő receptorok farmakológiai befolyásolásának a szívizom-hypertrophiára gyakorolt eredményes hatása már régóta ismert, de csak a közelmúltban, transzgenikus állatmodellek, valamint célzott antiszenz terápiás eljárások segítségével sikerült közelebb jutnunk a részt vevő elemi folyamatok megértéséhez. Az alfa_1B-adrenerg receptorok túlműködését funkcióképes receptorok sejtfelszíni expressziójával sikerült modellezni (1). Az egerek genomjába egy olyan mesterséges gént ültettek be, amely az alfa_1B-adrenerg receptorok fehérjéjének fokozott termelését biztosította. A vártnak megfelelően a transzgenikus állatok szívében fokozódott a PLC aktivitása, és szívizom-hypertrophia alakult ki (1, 2). Ennél érdekesebb, részben váratlan eredménnyel járt az AT₁ angiotenzin receptoroknak az irányított transzgenikus sejtfelszíni expressziója (3, 4). Klinikailag az angiotenzin-konvertáz (ACE) gátlók és a direkt angiotenzin-receptor-antagonisták jelenleg a szívizom-hypertrophia megelőzésének leghatékonyabb molekulái (5), és az AT₁-receptor gátlása kísérletesen is pontosan mérhető módon fékezi a hypertrophiás folyamatot. A receptor transzgenikus expressziója abban a vizsgálatban, amikor a mesterséges gén már embrionális korban lehetővé tette a receptor kifejeződését, in utero letálisnak bizonyult az óriás pitvarok miatt (3); a másik kísérletsorozatban, amikor embrionális expresszióra nem került sor, hypertrophiát okozott (4). Ez az eredmény arra utal, hogy a szívizomsejt fejlődési programjától és receptorának sejtfelszíni megjelenésének idejétől függően az AT-II proliferatív (tehát a sejtek osztódását serkentő) vagy hypertrophiás (a sejtek méretét növelő) jelként egyaránt szolgálhat.

A fokozott receptorműködés hatásainak vizsgálata mellett a géntechnológia lehetőséget nyújt csökkent gén- és receptorműködés kísérletes létrehozására is. Ennek egyik lehetősége az antiszenz technológia, amelynek során olyan rövid nukleinsav-molekulákat adagolnak, amelyek a célgén mRNS-éhez kapcsolódva annak működését gátolni képesek. Az angiotenzinogén expressziójának ilyen antiszenz gátlása (kísérleti patkányokban) a vérnyomásra gyakorolt hatástól részben függetlenül, hatékonyan gátolta a szívizom-hypertrophia kialakulását (6). Ez a renin-angiotenzin rendszer fontosságát hangsúlyozza a szívizom-hypertrophia kialakulásában. Egy gén szerepének felismerésében talán a legpontosabb, bár sok technikai nehézséggel járó út az úgynevezett génkiütött, "knock out" állatok létrehozása. Ilyenkor célzottan az adott gén működését bénítják strukturális károsodással. Bár e kísérletek igen időigényesek, ilyen állatkísérletes modellekből is rendelkezésünkre állnak az első eredmények. Az AT₁ angiotenzinreceptor-gén (ez a szívizom domináns angiotenzin receptora) szempontjából knock out egereknél a hypertrophiás válaszban nincs érdemi különbség (7, 8). E meglepetésszerű eredmény magyarázatául az szolgálhat, hogy szívizomsejtekben a hypertrophiás folyamatnak csak az egyik útvonala hasznosítja az angiotenzin receptorokat, ettől függetlenül és önállóan is működő hypertrophiás programok is léteznek. Tehát a hypertrophiás mechanizmus, mint annyi más biológiai folyamat, redundáns. E redundancia egyik kulcspontja, a folyamatok konvergenciájának helye a kísérleti eredmények szerint a G_q-fehérje lehet. A Gaalfa_q transzgenikus expressziójának (9), tehát nagy mennyiségű Galfa_q sejtbeli jelenlétének a hatására valóban bekövetkezik a fetális gének expressziója és a hypertrophiás válasz. Tartós és magas szintű Galfa_q-kifejeződés végül (apoptotikus folyamatok beindítása révén) dilatatív cardiomyopathiát eredményez (elsősorban szisztolés diszfunkcióval, csökkent kontraktilitással). Tehát a G_q-fehérje túlműködése önmagában elégséges a szívizom-hypertrophia kialakulásához (9, 10). Természetesen nemcsak a fehérje túlműködését, hanem alulműködésének hatásait is megvizsgálták kísérletes állatmodellekben. G_q-inhibitor fehérje transzgenikus expressziója (vagyis olyan helyzet létrehozása, amikor a normális mértékben jelen lévő G_q-fehérje egy nagy mennyiségben jelen lévő gátló polipeptid hatása következtében nem képes funkcióját ellátni) tovább árnyalta a kialakított képet (11). Az egerek normálisan fejlődtek, ám a szívizom hypertrophiás válasza gátlódott. Tehát míg a hypertrophia kialakítása szempontjából egyes receptorok redundánsak, a további aktiváció szempontjából egymást helyettesíteni képesek, a G_q kritikus szerepű (12). Klinikailag tehát megfontolandó lehet a szívizom-hypertrophia gátlására az ACE-gátló, illetve az AT-II-antagonista kezelés kiegészítése alfa₁-blokkoló vagy endothelinantagonista együttes adásával. Ezáltal (egynél több támadásponton hatva) a hypertrophiás kaszkád biztosabban gátolható. A távolabbi jövőben pedig a specifikus G_q-inhibitorok, a csomóponti molekula gátlószerei is felsorakozhatnak a szívelégtelenség gyógyszerei közé.

Míg a G_q-függő receptorok szívizom-hypertrophiára gyakorolt szerepe ilyen egyértelmű, addig a G_s-fehérjén keresztül működő béta-adrenerg rendszer szerepe ellentmondásosabb. A béta-izgalom pozitív inotrop, hosszabb távon hypertrophiás hatású, és az aalfa-receptorok aktiválódásával együtt alapvetően felelős a fizikai terhelés okozta fiziológiás hypertrophiáért. Klinikailag a béta-receptor-blokkolók nemcsak a szívizom-hypertrophia, de az előrehaladott szívelégtelenség kezelésében is hatásosak. Krónikus szívelégtelenségben a béta-receptor-szám általában csökkent, és a meglévő kevesebb számú deszenzitizálódott receptor viszonylagosan is kisebb kapacitással képes intracelluláris hatásokat kiváltani (13). Ebben az esetben is részben a transzgenikus állatmodellek segítettek a komplex helyzet elemzésében. A béta-receptor deszenzitizálásáért egy fehérjefoszforilációs folyamat felelős, amit alapvetően a béta-adrenerg-receptor-kináz 1 (béta-ARK1) katalizál. A vártnak megfelelően ezen specifikus fehérje inhibitorának transzgenikus expressziója (tehát a deszenzitizálódás gátlása) javította a szívizom munkavégző képességét (14). A deszenzitizálódás ellen ható (inhibitor) fehérje a dilatatív cardiomyopathia és a szívelégtelenség kísérletes modelljében ugyanakkor gátolta a szívüregek megnagyobbodását és a kamrafunkció romlását (14). A béta-receptor-deszenzitizáció tehát egyértelműen a szívelégtelenség kialakulásának részjelenségeként értékelhető, és e mechanizmus farmakológiai gátlása racionális terápiás megközelítést jelent. Az említett mechanizmusok gátlására klinikailag a kis dózissal kezdődő, de fokozatosan a teljes, még tolerálható legmagasabb dózisra törekvő béta-receptor-blokkoló kezelést alkalmazzák jelenleg; már specifikus béta-ARK-inhibitor szereket is próbálnak kifejleszteni.

A béta-receptor-deszenzitizáció természetesen nem csak béta-ARK-fehérjén keresztül alakulhat ki. Itt kell elsőként megemlítenünk a kalciumcsatornák és az intracelluláris kalcium-homeosztázis szerepét. Az L típusú kalciumcsatorna-blokkolók klinikailag hatékonyan gátolják (elsősorban a hypertonia okozta) szívizom-hypertrophia kialakulását (15, 16). A működőképes kalciumcsatornák megnövekedett száma okozta fokozott aktivitás hatására transzgenikus állatmodellekben a béta-receptorok deszenzitizációja alakul ki, változatlan receptorszám mellett. Ez a jelenség egy kalciumfüggő béta-receptor-inaktiválási folyamatra utal (17). A deszenzitizációs folyamat egyik magyarázata a későbbiekben részletesebben ismertetendő calcineurin-szignálsor lehet (18), de az is elképzelhető, hogy az érintett sejtek emelkedett PKC-aktivitása vagy a megváltozott G_i-proteinek hatása áll a háttérben (19).
 

A mitogén aktiválta proteinkinázok szerepe

A sejtosztódás szabályozásában központi szerepet tölt be egy szukcesszív fehérjefoszforilációs sorozat, amelynek tagjai a mitogén aktiválta proteinkinázok (MAPK), és ezek kinázai (MAPKK). A biológiai rendszerekre jellemző módon ilyen alapelemek több funkcióban is részt vesznek, így ezek a fehérjék a terminálisan differenciált szívizomsejtben többek között a hypertrophiás választ koordinálják. A MAPK-k a sejtfelszínről befelé terjedő szignálok (például tartós sejtmegnyúlás vagy tartós feszülés) végrehajtó molekulái, amelyek a szívizomban a hypertrophiás válasz mellett a programozott sejthalál (apoptózis) jelenségét is szabályozni tudják (20, 21). E proteinkinázok három fő csoportba sorolhatók attól függően, hogy mi a foszforilációs sorozat azonosított végső proteinkináza: az ERK-útvonalon (extracellular signal regulated kinase) az extracelluláris jel szabályozta kináz, a JNK-útvonalon a c-Jun-N-terminális-kináz, míg a p38-útvonalon a p38 jelzésű proteinkináz (2. ábra). A jelátviteli útvonalak alkotóelemei és szerepük egymástól jól elkülöníthető.
 

2. ábra. A mitogén aktiválta proteinkinázok szerepe a szívizomsejt hypertrophiás folyamataiban. Számos sejtet érő stresszhatás (például tartós feszülés) Ras-aktiváción keresztül, míg mások egyéb utakon képesek a három MAPK-útvonalat aktiválni. A MAPK-aktiváció végső következménye a hypertrophiáért felelős transzkripciós faktorok foszforilációja és megváltozott aktivitása  ERK: extracelluláris szignál szabályozta kináz, JNK: c-Jun aminoterminális kináz; MEKK-1: Proteinkináz, funkcionálisan a p21ras és a JNK között található, a Ras-aktivitás hatásait közvetíti a sejtmag felé; MKK: MAPK-kinázok, feladatuk a JNK vagy a p38 aktivitásának a befolyásolása, működésük nélkül célfehérjéjük a funkcióját nem vagy csak töredékesen tudja betölteni; p38: A MAPK-k közé tartozó proteinkináz, nevét molekulatömegéről kapta, feladata különféle citokinek hatásait a sejtmag felé közvetíteni.

Az elsőként említett ERK-útvonal valószínűleg nem elsődleges a szívizom-hypertrophia kialakulása szempontjából; pontos szerepének megítélésében még nem alakult ki konszenzus (20). A JNK-útvonal első biztosan azonosítható résztvevője a p21^ras-protoonkogén-fehérje (egy 21 kDa molekulatömegű, a membránhoz farnezilcsoporttal kötött kis G-fehérje); a hypertrophiás szignál hatására aktiválódik (22). Ezt a fehérjét évtizedeken keresztül a daganatbiológiai kutatások egyik középponti molekulájaként vizsgálták; kiderült, hogy igen szerteágazó, nemcsak a sejtosztódás szabályozásával összefüggő funkciókat tölt be a különféle sejtekben. A Ras-aktiváció hatása szívizomban elsősorban a JNK-útvonalon (a MEKK-1 nevű MAP kináz-kinázt aktiválva), az NF-kappaB transzkripciós faktor aktiválásával éri el génindukciós hatásait. [Az NF-kappaB transzkripciós faktor is igen sok biológiai folyamat szabályozásában játszik aktív szerepet; többek között a szívizomban leggyakrabban vizsgált és modellértékű ANF- (pitvari natriureticus faktor) gén aktivitásának fokozásában.] A JNK jelátviteli útvonal több lépését is sikerült tisztázni. A Ras fehérje aktív formáját nagy mennyiségben szívükben kifejező ras-transzgén egerekben (23), valamint az előbb említett MEKK-1 proteinkináz aktív mutáns formájának szívizombeli kifejezésével (24, 25) hypertrophiát sikerült létrehozni. A JNK (tehát a folyamatsor terminális proteinkináza) inaktív mutánsának jelenlétében ugyanakkor a hypertrophiás folyamat gátolt. Egy másik MAP kináz-kináz, az MKK4 domináns negatív mutánsának (e fehérje jelenlétében a JNK nem aktiválódik) szívizombeli kifejezése esetén  a hypertrophia hasonlóképpen nem váltható ki (18).

Klinikai szempontból beavatkozási lehetőséget nyújt e folyamatsor egyik korai tagjának, a p21^ras-nak a működéséhez elengedhetetlen farneziláltsági állapot. A farnezilcsoport a Ras fehérje szintézisét követően, annak egy oldalláncára kerül fel; e kovalens módosítás nélkül a fehérje működésképtelen (18). Miután a farnezilát a koleszterin-bioszintézis közti terméke, amelyet minden sejt maga szintetizál, HMG-KoA-reduktáz-bénítókkal indirekt módon a p21^ras funkciója, tehát következményesen az általa beindított jelátviteli folyamatsor is hatékonyan gátolható. In vitro előkísérletek szerint erre a lipidoldékony lovastatin- és simvastatinmolekulák alkalmasak, míg a vízoldékony pravastatin hatástalan (26, 27). Bár a statinok szívizom-hypertrophiára kifejtett hatását szívelégtelenségben szenvedő betegeken még nem vizsgálták (tárgyalt hatásuk az ischaemiás szívbetegségek kezelésében elfogadott koncentrációkban már létrejön), várhatóan a racionális terápia fegyverei közé ebben a kórképben is felsorakozhatnak. A folyamatsor végén, a sejtmagi hatásokat biztosító NF-kappaB gátlása is szóba jön (ilyen gátlószer például a pirrolidin-ditiokarbamát), azonban a transzkripciós faktor olyan sok fontos folyamatot szabályoz testszerte, hogy az ígéretes állatkísérletes eredmények ellenére gátlószerei a mellékhatások miatt tartós kezelésre valószínűleg nem lesznek alkalmasak.

A szívizom-hypertrophiában szerepet játszó másik MAP-kináz-folyamatsor a p38-kaszkád. Egyes kísérletek szerint kitüntetett szerepet játszhat a keringő citokinek szívizom-hypertrophiát okozó hatásában. Az ide tartozó MKK6 nevű MAP-kináz-kináz szívizombeli expressziója a p38-útvonal aktivációja révén ANF-indukciót és -hypertrophiát eredményezett. A p38-útvonal kísérletes gátlása megakadályozta a LIF (leukémiainhibitor-faktor, egy hypertrophiát okozó citokin) okozta hypertrophia kialakulását (18). A folyamat in vitro kinetikai analízise azt valószínűsíti, hogy a p38-útvonal nem a hypertrophia indukciójáért, hanem a fenntartásáért felelős (28). A szívelégtelenség kezelésében a folyamat gátlása valószínűleg kedvező volna, azonban ugyanez a p38-útvonal kitüntetett helyet foglal el a szívizomsejtek apoptózisának szabályozása szempontjából is (21, 29). Részben ez a kettősség, részben általános részvétele a sejtosztódás szabályozásában jelenleg nem teszi lehetővé alkalmazását a terápiában. A célzott szövetspecifikus szabályozógén-bevitel és a génterápia hozhat fordulatot e területen.
 

Az intracelluláris kalcium-homeosztázis szerepe

Viszonylag régebb óta ismert, hogy az intracelluláris környezet alkotórészei közül a kalciumkoncentráció kitüntetett szerepet játszik a szívizom-hypertrophia patogenezisében. Az intracelluláris kalciumkoncentráció növekedése két eltérő mechanizmus révén fejti ki hatását:

- Jelentős, de átmeneti emelkedése gyorsan aktiválja a calmodulin nevű intracelluláris kalciumkötő fehérjét. Az aktivált calmodulin aztán kalcium-, illetve calmodulin-függő proteinkinázokat serkentve a már ismertetett JNK-útvonalon hatva az NF-kappaB aktivációjához vezet. Az átmeneti kalciumkoncentráció-emelkedés tehát az előzőekben ismertetett (MAPK) mechanizmusok révén hozzájárulhat a hypertrophiás folyamathoz.

- A hypertrophia kialakulásának lassú kinetikáját figyelembe véve talán még jelentősebb a tartós, de kisfokú kalciumkoncentráció-emelkedés hatása, amely a calmodulint tartósan aktiválva a calcineurin nevű kalcium-, illetve calmodulinfüggő fehérjefoszfatáz aktiválódásához vezet (30, 31), amely a foszforilált célfehérjékről foszfátcsoportokat távolít el.

A calcineurin hatásmechanizmusait eredendően és legrészletesebben T-lymphocytákon tanulmányozták (32, 33). Ennek az az oka, hogy a calcineurin két igen fontos immunszuppresszáns szer, a cyclosporin A (CsA) és a tacrolimus (FK506) támadáspontja. Ezek az anyagok a calcineurint gátló hatásukat nem direkten fejtik ki, hanem a cyclophyllin nevű fehérjével, illetőleg az FKBP12-vel (tacrolimuskötő proteinnel) aktív komplexet képezve kapcsolódnak a calcineurin katalitikus alegységéhez, és gátolják annak enzimaktivitását (3. ábra).
 

3. ábra. A calcineurin-NFAT útvonal szerepe a szívizomsejt-hypertrophiában. A sejtfelszínről érkező hypertrophiás stressz-szignálok az intracelluláris Ca2+-koncentráció tartós emelkedését okozzák, ami aktiválja a calcineurint. Az aktivált calcineurin defoszforilálja a citoplazmatikus NFAT-fehérjét, ami ennek következményeként transzlokálódik a sejtmagba, ahol a GATA-4 fehérjével heterodimert képezve célgéneket képesek aktiválni. A bemutatott folyamatsor a calcineurin legjobban ismert, de nem egyedüli hypertrophiás hatása CsA: cyclosporin A, FK506: tacrolimus, FKBP12: FK506-t kötő citoplazmatikus fehérje, NFAT: aktivált T-sejtek magi transzkripciós faktora, GATA4: szívizom-specifikus transzkripciós faktor

A calcineurin legfontosabb ismert célmolekulája az NFAT-3 nevű transzkripciós faktor (ez az aktivált T-sejtek nukleáris faktora), amely arról kapta a nevét, hogy a T-lymphocyták aktivációjakor kimutatható a sejtmagban. A szívizomban ez a transzkripciós faktor nem önmagában, hanem a GATA-4 nevű transzkripciós faktorral együttműködve tölti be funkcióját (18, 34). Az aktivált calcineurin az NFAT-fehérje aminoterminális regulátordoménjét defoszforilálja (33). Nyugvó sejtekben az NFAT-fehérjék citoplazmatikusak; a defoszforilációt követően átkerülnek a sejtmagba, ahol a már ott tartózkodó GATA-4-gyel együttműködve fejthetik ki hatásukat (34), azaz megváltoztatják számos célgén aktivitását. A citoplazmából a sejtmagba átjutás fontosságát igazolja, hogy stabilan sejtmagi elhelyezkedésű mutáns NFAT kifejezése szívizom-hypertrophiát okoz transzgenikus egerekben.

A kalcium-calmodulin komplex által aktivált calcineurin természetesen nemcsak az NFAT-fehérjéken fejti ki defoszforilációs tevékenységét. Egy másik alapvetően fontos célmolekulája a CREB transzkripciós faktor (cAMP-válasz-elem-kötő fehérje). Ez a fehérje elsősorban a cAMP jelenlétét tolmácsolja a sejtmagi apparátus irányába, ezzel alapvető szerepet játszhat a tartós béta-izgalom hypertrophiás hatásainak kialakításában. A CREB-t a cAMP-függő proteinkináz képes foszforilálni és ezzel aktiválni; a calcineurin okozta defoszforiláció pedig inaktiváló hatású. A CREB foszforilált formája az aktív faktor, ennek a szívizom életében betöltött fontosságára utal, hogy nem foszforilálható mutáns formájának transzgenikus kifejezése dilatatív cardiomyopathiát okoz (35). A dilatáció mellett fennálló hypertrophia különösen rossz biomechanikai tulajdonságokat eredményez.

Keveset tudunk a kalciumkoncentráció tartós emelkedését létrehozó és fenntartó folyamatok patomechanizmusáról. Ide sorolható

• az aberráns kontraktilis fehérjék megjelenése (herediter cardiomyopathiákban),
• a sejtfelszíni kalciumcsatorna elégtelen inaktiváció miatti túlműködése,
• az intracelluláris kalciumkoncentrációt közvetlenül szabályozó koffeinérzékeny ryanodin receptor és IP3 receptor (a sarcoplasmaticus retikulum kalciumkibocsátásáért felelős csatornák) megváltozott működése,
• a kalciumforgalommal szoros kapcsolatban álló PKC megváltozott izoformaaránya (36-38). A calcineurin mindegyik hypertrophiás válaszreakcióban aktív szerepet játszik. A pontos mechanizmusok azonban nem ismertek, hiszen a calcineurin gátlószerének, a cyclosporin A-nak az alkalmazásával szerzett eredmények rendkívül ellentmondásosak.

Egyes kísérletekben a calcineurin bénítása igen kedvező hatású. A calcineurin egyik peptidinhibitora a cain; ennek rekombináns adenovírussal végzett kifejezése sejtkultúrában hatékonyan gátolta a myocyta-hypertrophia kifejlődését (39). Ez a génterápia lehetőségét villantja fel. Az állatkísérletek egy részében a cyclosporin A vagy az FK506 adása kivédte a hypertrophia kialakulását (31, 40, 41), más esetekben viszont hatástalannak bizonyult (10, 40); egy harmadik modellcsoportban a cyclosporin A gyors és végzetes kamrafunkció-romlást okozott (42, 43). Az in vivo calcineuringátlás változó következményei részben azzal állhatnak összefüggésben, hogy a különféle vizsgált modellekben más és más módon váltják ki a hypertrophiás választ (nyomás- vagy volumenterhelés, gyógyszerek adagolása, celluláris szinten megváltoztatott kalciummetabolizmus), így eltérő szerep jut a calcineurinfüggő jelátvitelnek. Fontos lehet a cyclosporin A-nak a szíven belüli nem izomsejtekre gyakorolt hatása is. Egyes hypertrophiamodellekben a cyclosporin A olyan cardiotrophicus választ is okozhat az NF-kappaB és a TGF-béta (transzformáló növekedési faktor béta, a szívizomban fontos szerepet játszó citokin) indukcióján keresztül, amelyet a szívizmon belüli calcineuringátlás nem befolyásol. A calcineuringátlók általános alkalmazhatóságának további korlátja a cyclosporin A nefrotoxicitása (emelkedő vérnyomás).
 

A szívelégtelenség végstádiuma: ritmuszavarok

A szívizom-hypertrophia kialakulásával a strukturális eltérések mellett a szív sejtjeinek akciós potenciáljai is megváltoznak. A jelenség oka összetett:

• a szívelégtelenség előrehaladásával párhuzamosan a különféle ioncsatornák expressziója fokozatosan csökken, fiziológiás működésbeli arányuk felborul;
• új izoformák jelennek meg a sejtek felszínén, amelyek a szokottól eltérően viselkednek;
• olyan mechanizmusok kerülnek előtérbe, amelyek élettani körülmények között elhanyagolható szerepet játszanak.

4. ábra. Egészséges és elégtelenül működő szívből származó szívizomsejt sematikus akciós potenciáljai. Normális kamrai izomsejt, valamint előrehaladott szívelégtelenségben szenvedő szívizomsejt akciós potenciálja és néhány kiragadott, fontosabbnak tekinthető ionárama jelölve, különös tekintettel a szívelégtelenség folyamata során megváltozó áramokra. A változás irányát nyilak jelzik EAD: korai utódepolarizáció

A meghosszabbodott akciós potenciálok hátterében - a jelenlegi eredmények szerint - kétféle alapmechanizmus állhat. Egyik a kifelé irányuló káliumáramokat biztosító káliumcsatornák működésében bekövetkezett zavar (44, 45), a másik a befelé irányuló kalciumáramot biztosító kalciumcsatornák meglassult inaktivációja, amely ma még vitatott fontosságú (4. ábra). A káliumcsatornák működésének - alapvetőnek tartott - csökkenése az általuk meghatározott repolarizációs folyamatok labilitásához vezet. Ez ad magyarázatot a hypertrophiás és még inkább az elégtelen működésű szív izomzatának hypokalaemiával, ischaemiával és a III. osztályú antiarrhythmiás szerekkel szembeni fokozott érzékenységére. Mindemellett a III. osztályú antiarrhythmiás szerek közé sorolt, de jelentős nátrium- és kalciumcsatorna-bénító hatású amiodaron indokolt esetben klinikailag mégis használható csökkentett dózisban szívelégtelenség esetén, a repolarizációs viszonyokat jól tükröző QT-idő szoros monitorozása mellett.

A szívelégtelenségben megváltozott repolarizációs folyamatok közül elsőként az I_K lassan aktiválódó, kifelé irányuló káliumáramot vizsgálták. A káliumáram alulműködésének kísérletes génterápiás korrekciója ígéretes lehetőség, miután expressziója megszünteti az elégtelen szívizom repolarizációs zavarát (46). Az ebbe az osztályba tartozó csatornák (minK, KvLQT₁, HERG) génjeinek aktivitása azonban nem csökken szívelégtelenségben; ez arra utal, hogy a génműködést követő (poszttranszkripciós) szinten zajló, még nem kellően feltérképezett szabályozás játszik szerepet. Az átmeneti kifelé irányuló káliumáram, az I_to, amely a repolarizáció első korai szakaszáért felelős, jelentősen csökken szívelégtelenségben. A kifelé irányuló ionáramért felelős csatornák közül elsősorban a Kv4.3 nevű káliumcsatorna sejtfelszíni mennyisége csökken, ráadásul a Kv4.3-1 jelű izoforma jelenik meg, amelynek a szabályozása hibás, ugyanis a PKC nem képes működését serkenteni (47). A Kv4.2 jelű I_to-ért felelős másik káliumcsatorna expressziója egyes szívelégtelenség-modellekben alig változik, ugyanakkor transzgenikus állatmodellben a Kv4.2 káliumcsatorna domináns negatív formájának kifejezésével szívelégtelenség és ritmuszavar idézhető elő (48). (E kísérletekben olyan csatornatöredéket fejeztek ki a szívizomban, amely meggátolta a normális Kv4.2 jelű csatornák képződését.) A jelenlegi eredmények alapján tehát e csatornák működésének befolyásolására még nincs racionális terápiás lehetőség.

Ígéretes viszont a sejtfelszíni nátrium-kalcium cseretranszporter-fehérje (NaCaX) működésének módosítása (49, 50). Élettani körülmények között ez a cseretranszporter-fehérje nem játszik jelentős szerepet az akciós potenciál kialakításában, szívelégtelenség esetén azonban a transzporter révén biztosított, befelé irányuló kalciumáram több mint kétszeresére nő. Kísérletes modellben a NaCaX gátlásával meg tudták akadályozni a késői utódepolarizációkat, a repolarizáció diszperzióját és a következményes reentry kamrai tachycardiákat (50).
 

Záró gondolatok

A nyugati civilizáció országaiban, így hazánkban is, a morbiditási és mortalitási mutatók egyik vezető komponense a szívelégtelenség. Klasszikus tüneteinek megjelenése patofiziológiai szempontból már előrehaladott stádiumot jelent, amikor a kompenzatorikus mechanizmusok nem képesek megfelelő keringést biztosítani. A centrális és perifériás kompenzációs folyamatok közül említésre méltó a preloadtartalékok mozgósítása, a fokozott neurohumorális stimuláció és a szívizom-hypertrophia (remodeling) létrejötte. A folyamatok mindegyike önmagában hordozza a szívizom munkájának további károsodását is. A megnövekedett diasztolés végtérfogat fokozott falfeszüléshez vezet, amely csökkenti a szisztolés munkát; a szimpatikus rendszer és a renin-angiotenzin rendszer aktiválódása fokozza a perifériás vascularis rezisztenciát és az extracelluláris tér expanziójához vezet; a hypertrophiás szívizomsejt kontrakciós és relaxációs kapacitása beszűkül, ami tovább fokozza a diasztolés végnyomást és következményként csökkent terhelhetőséget jelent. A krónikus szívelégtelenség hosszú távú befolyásolására napjainkban az egyik legfontosabb terápiás lehetőség a kompenzációs folyamatok egy szintet meghaladó, már káros következményekkel járó lépéseinek a gátlása.

Az intenzív kutatás számos új terápiás támadáspontot ígér a közeli jövőben, ezek közül a G-protein-függő receptorokkal és a mitogén aktiválta proteinkinázokkal, valamint a calcineurin működésével kapcsolatos fejleményeket tárgyaltuk. Említésre méltó még az endothel- és a fibroblastműködés károsodása (51), a megváltozott PKC-eloszlás (37, 38), valamint a keringő citokinek szerepének a felismerése (52-54). Az elégtelenül működő szívizom megváltozott elektrofiziológiai jellemzőit (amelyek malignus ritmuszavarok révén a betegek egy jelentős csoportjának halálához vezethetnek) talán a NaCaX inhibitoraival tudják majd előnyösen befolyásolni; a farmakológiai beavatkozások sikertelensége esetén esetleg a célzott génterápia bevezetése révén lesz majd mód az eredményes és tartós korrekcióra.

Köszönetnyilvánítás

Mikala Gábor a Bolyai János kutatási ösztöndíj, Császár Albert és Vályi-Nagy István a Széchenyi professzori ösztöndíj nyertesei. A szerzők kutatómunkáját az OTKA (T033067, F030429) és az ETT (T05263/96, T10108/99) pályázatok formájában támogatja.

Irodalom

1. Milano CA, Dolber PC, Rockman HA, Bond RA, Venable ME, Allen LF, et al. Myocardial expression of a constitutively active a1B adrenergic receptor in transgenic mice induces cardiac hypertrophy. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:10109-13.
2. Rockman HA, Koch WJ, Lefkowitz RJ. Cardiac function in genetically engineered mice with altered adrenergic receptor signalling. Am J Physiol 1997;272:H1553-9.
3. Hein L, Stevens ME, Barsh GS, Pratt RE, Kobilka BK, Dzau VJ. Overexpression of angiotensin AT1 receptor transgene in mouse myocardium produces a lethal phenotype associated with myocyte hyperplasia and heart block. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:6391-6.
4. Paradis P, Dali-Youcef N, Paradis FW, Thibault G, Nemer M. Overexpression of angiotensin II type I receptor in cardiomyocytes induces cardiac hypertrophy and remodeling. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:931-6.
5. Zamazaki T, Yazaki Y. Is there major involvement of the renin-angiotensin system in cardiac hypertrophy? Circ Res 1997;81:639-42.
6. Makino N, Sugano M, Ohtsuka S, Sawada S, Hata T. Chronic antisense therapy for angiotensinogen on cardiac hypertrophy in spontaneously hypertensive rats. Cardiovasc Res 1999;44:543-8.
7. Sugaya T, Nishimatsu S, Tanimoto K, Takimoto E, Yamagishi T, Fukuta M, et al. Angiotensin II type 1a receptor-deficient mice with hypotension and hyperreninaemia. J Biol Chem 1995;270:18719-22.
8. Akhter SA, Luttrell LM, Rockman HA, Iaccarino G, Lefkowitz RJ, Koch WJ. Targeting the receptor-Gq interface to inhibit in vivo pressure overload myocardial hypertrophy. Science 1998;280:574-7.
9. D'Angelo DD, Sakata Y, Lorenz JN, Boivin GP, Walsh RA, Liggett SB, et al. Transgenic Gq overexpression induces cardiac contractile failure in mice. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:8121-6.
10. Mende U, Kagen A, Cohen A, Aramburu J, Schoen FJ, Neer EJ. Transient cardiac expression of constitutively active Gq leads to hypertrophy and dilated cardiomyopathy by calcineurin-dependent and independent pathways. Proc Natl Acad Sci USA  1998;95:13893-8.
11. Harada K, Komuro I, Shiojima I, Hayashi D, Kudoh S, Mizuno T, et al. Pressure overload induces cardiac hypertrophy in angiotensin II type 1a knockout mice. Circulation 1997;97:1952-9.
12. Dorn GW, Brown JH. Gq signaling in cardiac adaptation and maladaptation. Trends Cardiovasc Med 1999;9:26-34.
13. Bristow MR. Mechanism of action of beta-blocking agents in heart failure. Am J Cardiol 1997;80:26L-40L.
14. Rockman HA, Chien KR, Choi DJ, Iaccarino G, Hunter JJ, Ross J, et al. Expression of a b-adrenergic receptor kinase 1 inhibitor prevents the development of myocardial failure in gene targeted mice. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:7000-5.
15. Schlaich MP, Schmieder RE. Left ventricular hypertrophy and its regression: pathophysiology and therapeutic approach: focus on treatment by antihypertensive agents. Am J Hypertens 1998;11:1394-404.
16. Singh NK, Gupta SK, Agrawal BV. Left ventricular mass regression with amlodipine in elderly hypertensives. Clin Exp Hypertens 1999;21:113-9.
17. Muth JN, Yamaguchi H, Mikala G, Grupp IL, Lewis W, Cheng H, et al. Cardiac-specific overexpression of the a1 subunit of the L-type voltage-dependent Ca2+ channel in transgenic mice. Loss of isoproterenol-induced contraction. J Biol Chem 1999;274:21503-6.
18. McKinsey TA, Olson EN. Cardiac hypertrophy: sorting out the circuitry. Curr Op Gen Dev 1999;9:267-74.
19. Dorn GW, Tepe NM, Wu G, Yatani A, Liggett SB. Mechanisms of impaired beta-adrenergic receptor signaling in Gaq-mediated cardiac hypertrophy and ventricular dysfunction. Mol Pharmacol 2000;57:278-87.
20. Sugden PH, Clerk A. Cellular mechanisms of cardiac hypertrophy. J Mol Med 1998;76:725-46.
21. Adams JW, Sakata Y, Davis MG, Sah VP, Wang Y, Liggett SB, et al. Enhanced Gq signalling: a common pathway mediates cardiac hypertrophy and apoptotic heart failure. Proc Natl Acad Sci USA  1998;95:10140-5.
22. Ramirez MT, Sah VP, Zhao XL, Hunter JJ, Chien KJ, Brown JH. The MEKK-JNK pathway is stimulated by the a1-adrenergic receptor and ras activation and is associated with in vitro and in vivo hypertrophy. J Biol Chem 1997;272:14057-61.
23. Hunter JJ, Tanaka N, Rockman HA, Ross J, Chien KR. Ventricular expression of a MLC-2v-ras fusion gene induces cardiac hypertrophy and selective diastolic dysfunction in transgenic mice. J Biol Chem 1995;270:23173-8.
24. Thorburn J, Xu S, Thorburn A. MAP kinase- and Rho-independent signals interact to regulate gene expression but not actin morphology in cardiac muscle cells. EMBO J 1997;16:1888-1900.
25. Wang Y, Su B, Sah VP, Brown JH, Han J, Chien KR. Cardiac hypertrophy induced by mitogen-activated protein kinase kinase 7, a specific activator for c-Jun NH2-terminal kinase in ventricular muscle cells. J Biol Chem 1998;273:5423-6.
26. Luo JD, Zhang WW, Zhang GP, Guan JX, Chen X. Simvastatin inhibits cardiac hypertrophy and angiotensin-converting enzyme activity in rats with aortic stenosis. Clin Exp Pharmacol Physiol 1999;26:903-8.
27. Oi S, Haneda T, Osaki J, Kashiwagi Y, Nakamura Y, Kawabe J, et al. Lovastatin prevents angiotensin II-induced cardiac hypertrophy in cultured neonatal rat heart cells. Eur J Pharmacol 1999;376: 139-48.
28. Clerk A, Michael A, Sugden PH. Stimulation of the p38 mitogen-activated protein kinase pathway in neonatal rat ventricular myocytes by the G-protein-coupled receptor agonists, endothelin-1 and phenylephrine: a role in cardiac hypertrophy? J Cell Biol 1998;142:523-35.
29. Wang Y, Huang S, Sah VP, Ross J, Brown JH, Han J, et al. Cardiac muscle cell hypertrophy and apoptosis induced by distinct members of the p38 mitogen-activated protein kinase family. J Biol Chem 1998;273:2161-8.
30. Dolmetsch RE, Lewis RS, Goodnow CC, Healy JI. Differential activation of transcription factors induced by Ca2+ response amplitude and duration. Nature 1997;386:855-8.
31. Shimoyama M, Hayashi D, Takimoto E, Zou Y, Oka T, Uozomi H, et al. Calcineurin plays a critical role in pressure overload-induced cardiac hypertrophy. Circulation 1999;100:2449-54.
32. Schreiber SL, Crabtree GR. The mechanism of action of cyclosporin A and FK506. Immunol Today 1992;13:136-42.
33. Rao A, Luo C, Hogan PG. Transcription factors of the NFAT family: regulation and function. Ann Rev Immunol 1997;15:707-47.
34. Molkentin JD, Lu J, Antos CL, Markham B, Richardson J, Robbins J, et al. A calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy. Cell 1998;93:215-28.
35. Fentzke RC, Korcarz CE, Lang RM, Lin H, Leiden JM. Dilated cardiomyopathy in transgenic mice expressing a dominant-negative CREB transcription factor in the heart. J Clin Invest 1998;101:2415-26.
36. DeWindt LJ, Lim HW, Taigen T, Wencker D, Condorelli G, Dorn GW, et al. Calcineurin-mediated hypertrophy protects cardiomyocytes from apoptosis in vitro and in vivo: An apoptosis-independent model of dilated heart failure. Circ Res 2000;86:255-63.
37. Jalili T, Takeishi Y, Walsh RA. Signal transduction during cardiac hypertrophy: the role of Gaq, PLC bI and PKC. Cardiovasc Res 1999;44:5-9.
38. Jalili T, Takeishi Y, Song G, Ball NA, Howles G, Walsh RA. PKC translocation without changes in Gaq and PLC b protein abundance in cardiac hypertrophy and failure. Am J Physiol 1999;277:H2298-304.
39. Taigen T, DeWindt LJ, Lim HW, Molkentin JD. Targeted inhibition of calcineurin prevents agonist-induced cardiomyocyte hypertrophy. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:1196-201.
40. Sussman MA, Lim HW, Cambon N, Taigen T, Olson EN, Robbins J, et al. Prevention of cardiac hypertrophy by calcineurin inhibition. Science 1998;281:1690-93.
41. Mervaala E, Muller DN, Park JK, Dechend R, Schmidt F, Fiebeler A, et al. Cyclosporin A protects against angiotensin II-induced end-organ damage in double transgenic rats harboring human renin and angiotensinogen genes. Hypertension 2000;35:360-6.
42. Zhang W, Kowai RC, Rusnak F, Sikkink RA, Olson EN, Victor RG. Failure of calcineurin inhibitors to prevent pressure-overload left ventricular hypertrophy in rats. Circ Res 1999;84:722-8.
43. Meguro T, Hong C, Asai K, Takagi G, McKinsey TA, Olson EN, et al. Cyclosporine attenuates pressure overload hypertrophy in mice, while enhancing susceptibility to decompensation and heart failure. Circ Res 1999;84:735-40.
44. Nabauer M, Kaab S. Potassium channel down-regulation in heart failure. Cardiovasc Res 1998;37:324-34.
45. Nuss HB, Kaab S, Kass DA, Tomaselli GF, Marban E. Cellular basis of ventricular arrhythmias and abnormal automaticity in heart failure. Am J Physiol 1999;277:H80-H91.
46. Nuss HB, Johns DC, Kaab S, Tomaselli GF, Kass D, Lawrence JH, et al. Reversal of potassium channel deficiency in cells from failing hearts by adenoviral gene transfer: a prototype for gene therapy for disorders of cardiac excitability and contractility. Gene Ther 1996;3:900-912.
47. Bowling N, Walsh RA, Song G, Estridge T, Sandusky GE, Fouts RL, et al. Increased protein kinase C activity and expression of Ca2+ sensitive isoforms in the failing human heart. Circulation 1999;99:384-91.
48. Wickenden AD, Lee P, Sah R, Huang Q, Fishman GI, Backx PH. Targeted expression of a dominant-negative Kv4.2 K+ channel subunit in the mouse heart. Circ Res 1999;85:1067-76.
49. Goldhaber JI. Sodium-calcium exchange: the phantom menace. Circ Res 1999;85:982-4.
50. Pogwizd SM, Qi M, Yuan W, Samarel AM, Bers DM. Upregulation of Na+/Ca2+  exchanger expression and function in an arrhythmogenic rabbit model of heart failure. Circ Res 1999;85:1009-19.
51. Yamazaki T, Komuro I, Yazaki Y. Signalling pathways for cardiac hypertrophy. Cell Signal 1998;10:693-8.
52. Bozkurt B, Kribbs SB, Clubb FJ, Michael LH, Didenko VV, Hornsby DJ, et al. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor alpha promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats. Circulation 1998;97:1382-91.
53. Kapadia SR. Cytokines and heart failure. Cardiol Rev 1999;7:196-206.
54. Pan J, Fukuda K, Saito M, Matsuzaki J, Kodama H, Sano M, et al. Mechanical stretch activates the JAK/STAT pathway in rat cardiomyocytes. Circ Res 1999;84:1127-36.

In this review, the most important molecular mechanisms leading to cardiac muscle hypertrophy and consequentially to heart failure are detailed. In numerous instances, understanding molecular mechanisms offers the possibility for pharmacotherapeutic intervention.

First, trimeric G-proteins and their attached intracellular signaling pathways are introduced, with special emphasis on the pathways elucidated by transgenic animal models. In this area, there are several clinically effective drugs to influence cardiac hypertrophy, including ACE-inhibitors, angiotensin receptor antagonists, as well as alpha- and beta-adrenergic receptor blockers. Mitogen activated protein kinases participate later in the hypertrophic cascade. There are ongoing investigations on the potential therapeutic use of lipid-soluble statins - these are indirect inhibitors of Ras-farnesylation.

Altered cellular Ca²⁺-homeostasis is fundamental with respect to cardiac muscle hypertrophy and heart failure. The third part of this article investigates the role of the calcium/calmodulin dependent protein phosphatase called calcineurin in these processes. Administration of cyclosporin A or tacrolimus (both are inhibitors of calcineurin) may not be recommended in most forms of cardiac hypertrophy, however, in certain settings they may prove to be valuable therapeutic agents.

One of the most serious, not yet properly addressed problem of late stage heart failure is the development of ventricular arrhythmias caused by repolarization abnormalities. Certain mechanisms of this phenomenon are highlighted with a special note on Na⁺-Ca⁺  exchange inhibitors as one of future therapeutic agents of much promise.

Correspondence: Gábor Mikala, MD: Semmelweis University, Faculty of Health Sciences, Department of Internal Medicine and Geriatrics

hypertrophy, heart failure, angiotensin, beta-blocker, statins, calcineurin, cyclosporin A, arrhythmia